13 条评论 /麻木、懒惰和暴食/布拉德·马歇尔 / 2021 年 10 月 1 日

我一直在处理这个变得太长太复杂的超级帖子。我决定把它分成三到四个部分，然后从即将结束的部分开始。我对这一系列的帖子感到非常兴奋，因为我觉得我们真的找到了肥胖和代谢综合征的根本原因。  

我知道分子生物学最近对瓶中之火进行了深入研究。坚持这个系列，很重要！然后我有一些更高级的文章，它们不会那么令人兴奋，而且我认为它们会发人深省。

在这个迷你系列中，我们将添加三个新角色——重要的角色：sirtuins SIRT1 和 SIRT3 以及转录共激活因子 PGC-1a。我将在本文中介绍 SIRT3，在下一篇中介绍 SIRT1 和 PGC-1a。

在本文中，我们将看到肥胖儿童脂肪组织中的 SIRT3 水平较低，并且参与氧化代谢的酶已被称为乙酰化的翻译后调节类型关闭。

许多酶受到称为“翻译后调节”的过程的调节。这意味着酶可以产生（翻译）并存在于细胞中，但在满足某些条件之前不一定处于活动状态。翻译后调节的一种常见形式是将常用分子连接到蛋白质本身的酶。激酶，例如 AMPK（AMP Kinase）——我最新系列文章的主角——就是一个很好的例子。激酶将磷酸基团连接到酶上。有时这会打开酶，有时它会关闭。这取决于。相反，磷酸酶去除磷酸基团。所以像ACC这样的酶的活性水平https://fireinabottle.net/glossary/de-novo-lipogenesis/，它在脂肪燃烧和葡萄糖燃烧之间的转换中起着至关重要的作用，并通过磷酸化关闭，由磷酸化它的 AMPK 和使其去磷酸化的磷酸酶的水平决定。知道了？

磷酸盐组通过饮食获得，吸收良好且水溶性。它们实际上只是漂浮在溶液中，直到激酶决定将它们粘在某物上并打开它。或关。这取决于。

磷酸化是最著名和研究最多的翻译后调控形式，但随着时间的推移，我们发现了越来越多的翻译后调控类型并意识到它们的重要性。这适用于数量惊人的小分子。让我们看看，我们有甲基化、丙酰化和丁酰化（2007 年发现）1, 生物素化, 琥珀酰化 (2010)2, 丙二酰化 (2011)3、烷基化、γ-羧化（依赖维生素 K）。基本上，任何周围的东西，酶系统都会进化，将它们粘在上面，并将它们从酶中取出作为开关。

A DeVivo 的插图。别客气。

乙酰化是一种由乙酰转移酶和脱乙酰酶控制的翻译后修饰。人类有一个称为 Sirtuins 的脱乙酰酶家族。有7种哺乳动物sirtuins4，简称SIRT1-SIRT7。Sirtuins 最初引起人们的兴趣，因为它们被发现对于延长热量限制酵母的寿命至关重要。它们是广泛保守的，它们的活性水平取决于 NAD+/NADH 的比率。通过这种方式，它们是“能量传感器”，类似于 AMPK。

大多数人类酶的乙酰化水平由沉默调节蛋白的水平控制。SIRT3 定位于线粒体并控制线粒体酶乙酰化水平。

2018年Nature论文显示肥胖儿童脂肪组织线粒体酶乙酰化程度惊人5，包括酶柠檬酸合酶和复合物 1. 氧化代谢受柠檬酸循环控制，柠檬酸循环将来自葡萄糖、脂肪、乙醇、蛋白质或酮的乙酰辅酶 A 转化为 FADH2 和 NADH。NADH 和 FADH2 然后通过线粒体电子传递链。柠檬酸循环的第一步——在草酰乙酸上添加一个新的乙酰基（具有讽刺意味）以形成柠檬酸盐——是由柠檬酸合酶催化的。  

在柠檬酸循环过程中产生的 NADH 然后进入电子传递链的复合物 I。当电子流过链时，它们最终会与 O2 结合生成水。氧是终端电子受体，这就是我们称之为氧化代谢的原因。 

肥胖儿童的脂肪（脂肪）组织的 SIRT3 水平较低。

在肥胖儿童的线粒体中，柠檬酸合酶和复合物 I 高度乙酰化并关闭。

肥胖儿童的复合物 I 乙酰化程度比瘦儿童高得多。

肥胖儿童的柠檬酸合成酶和复合物 I 的活性水平要低得多。

你可以看到问题。如果酶被关闭，肥胖者如何有效地进行氧化代谢？除了复合物 I 和柠檬酸合酶被关闭之外，复合物 V——制造 ATP 的复合物——也高度乙酰化，ATP 水平低。

肥胖儿童的 ATP 水平较低。

人们早就知道，脂肪组织6 和肌肉组织7肥胖人的氧气消耗率低。我怀疑乙酰化线粒体酶在这方面发挥了重要作用。

肥胖人的组织耗氧率低，参与氧化代谢的酶高度乙酰化，因此推测 SIRT3 活性水平低。如何激活 SIRT3？这将是下一篇文章的主题，但我会给你一个简短的版本。

SIRT3 被脱乙酰酶 SIRT1 脱乙酰激活。8  SIRT1 通过被 AMPK 磷酸化而开启9. 转录共激活因子PGC-1a可以增加SIRT3的数量10. PGC-1a 增加自身的表达。11 PGC-1a 仅在被 SIRT1 去乙酰化和被 AMPK 磷酸化时才被激活。12

你得到了所有这些吗？带回家的是，要减少线粒体酶脱乙酰化，您必须同时刺激 AMPK 和 SIRT1。关于如何做到这一点，我还有很多话要说，但如果你想在短期内尝试一些东西，白藜芦醇会激活 SIRT1，小檗碱会激活 AMPK。你可以试着把它们放在一起。

1. -

Chen Y、Sprung R、Tang Y 等。赖氨酸丙酰化和丁酰化是组蛋白的新型翻译后修饰。分子和细胞蛋白质组学。2007 年 5 月在线发表：812-819。doi：10.1074/mcp.m700021-mcp200

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Zhang Z、Tan M、Xie Z、Dai L、Chen Y、Zhao Y。鉴定赖氨酸琥珀酰化作为一种新的翻译后修饰。国家化学生物学。2010年12月12日在线发表：58-63。doi：10.1038/nchembio.495

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彭 C, 陆志, 谢志, 等。赖氨酸丙二酰化底物及其调控酶的首次鉴定。分子和细胞蛋白质组学。2011 年 12 月在线发布：M111.012658。doi：10.1074/mcp.m111.012658

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Haigis MC，Guarente LP。哺乳动物 Sirtuins——在生理学、衰老和热量限制中的新兴作用。基因与发育。2006 年 11 月 1 日在线发表：2913-2921。doi：10.1101/gad.1467506

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Zamora-Mendoza R、Rosas-Vargas H、Ramos-Cervantes MT 等。肥胖儿童脂肪组织中线粒体功能和生物发生调节剂的失调。国际 J 奥贝斯。2017年11月21日在线发表：618-624。doi：10.1038/ijo.2017.274

1. -

Böttcher H, Fürst P. 减少肥胖个体的白色脂肪细胞产热。国际 J 奥贝斯。1997 年 6 月在线发表：439-444。doi：10.1038/sj.ijo.0800425

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Hulver MW、Berggren JR、Carper MJ 等。骨骼肌中硬脂酰辅酶 A去饱和酶-1 表达升高会导致肥胖人的脂肪酸分配异常。细胞代谢。2005 年 10 月在线发表：251-261。doi：10.1016/j.cmet.2005.09.002

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Kwon S、Seok S、Yau P、Li X、Kemper B、Kemper JK。肥胖和衰老会减少 Sirtuin 1 (SIRT1) 介导的 SIRT3 去乙酰化，导致过度乙酰化并降低 SIRT3 的活性和稳定性。生物化学杂志。2017 年 10 月在线发布：17312-17323。doi：10.1074/jbc.m117.778720

1. -

Lee CW、Wong LL-Y、Tse EY-T 等。AMPK 通过磷酸化和 SIRT1 在肝癌细胞中的失活促进 p53 乙酰化。癌症研究。2012年6月22日在线发表：4394-4404。doi：10.1158/0008-5472.can-12-0429

1. -

Ansari A、Rahman MdS、Saha SK、Saikot FK、Deep A、Kim KH。SIRT3 线粒体脱乙酰酶在细胞生理学、癌症和神经退行性疾病中的功能。_老化细胞_。2016年9月29日：4-16在线发表。doi：[10.1111/ace.12538](https://doi.org/10.1111/acel.12538)

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Joseph AM、Pilegaard H、Litvintsev A、Leick L、Hood DA。在肌肉对耐力运动的适应中控制基因表达和线粒体生物发生。Wagenmakers AJM，编辑。_生物化学论文集_。2006年11月27日：13-29在线发表。doi：[10.1042/bse0420013](https://doi.org/10.1042/bse0420013)

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Cantó C、Jiang LQ、Deshmukh AS 等。AMPK 和 SIRT1 对骨骼肌禁食和运动代谢适应的相互依赖性。_细胞代谢_。2010 年 3 月在线发表：213-219。doi：[10.1016/j.cmet.2010.02.006](https://doi.org/10.1016/j.cmet.2010.02.006)

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1. dfbafba9eaca4182ea2c36641ec674a4

埃里克

[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2837|2021 年 10 月 1 日晚上 9:43]]
很好，所以现在我们开始了解 AMPK 的作用。
线粒体酶在肥胖/麻木中乙酰化是有道理的 - 必须关闭发动机中尽可能多的不必要的“气缸”，以便在饥荒（或冬天）中幸存下来。
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贝努瓦
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2841|2021 年 10 月 2 日凌晨 2:32]]
所以如果我做对了，现在我应该把我的小檗碱和红酒一起服用吗？   我开始喜欢你了，布拉德！
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贝努瓦
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2848|2021 年 10 月 3 日上午 3:51]]
Tx 用于计算。我会坚持使用每周 1 升的红酒。   希望顺势疗法剂量会起作用！   在下一次 OmegaQuant 测试之前，我一直坚持使用 sterculia 油 + 小檗碱组合。   我只是想表明我（有点）在追随，尽管我已经失去了理解这项工作的生物学科学的希望！
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2848|回复]]
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布拉德·马歇尔
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2855|2021 年 10 月 4 日下午 2:48]]
这是一个挑战吗？
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2855|回复]]
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尼克斯
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2847|2021 年 10 月 2 日晚上 11:13]]
葡萄酒中的实际含量实际上非常少，不太可能达到治疗水平。
[[https://usualwines.com/blogs/knowledge-base/resveratrol-wine|https://usualwines.com/blogs/knowledge-base/resveratrol-wine]]   >此外，深红色和紫色葡萄比其他葡萄品种的白藜芦醇浓度更高。因此，您会发现马尔贝克、西拉、黑比诺和赤霞珠的白藜芦醇含量往往最高。
>也就是说，白藜芦醇酒的含量并不像您想象的那么高。研究表明，葡萄酒中的白藜芦醇浓度可以从微不足道到每升约 1.979 毫克（对于来自法国的黑比诺）。研究还表明，您可能需要每天至少摄入 1 克白藜芦醇（1,000 毫克）才能体验其提供的任何显着治疗益处。
>从这些数字的角度来看，这意味着您必须消耗超过 505 升 - 高达 133 加仑！— 每天喝黑比诺以获得健康益处。是的，你没看错。（我们会等你从地板上捡起你的下巴。）
>当然，没有人会推荐如此疯狂的红酒消费，但这只是表明，以现实标准衡量，白藜芦醇对健康的益处有点夸大其词。
即使是布拉德也很难“自然地”从葡萄酒中获得足够的营养。 {{https://s.w.org/images/core/emoji/13.0.1/svg/1f642.svg|🙂}}
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布拉德·马歇尔
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2852|2021 年 10 月 4 日下午 2:44]]
你可以做得更糟。
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缺口
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2845|2021 年 10 月 2 日下午 4:50]]
在之前的一篇博文中，您提到小檗碱会给一些人带来问题，而您现在似乎更倾向于使用虾青素。在这种情况下，它们是否都做类似的事情，还是小檗碱在做与虾青素不同的事情？
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2845|回复]]
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布拉德·马歇尔
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2854|2021 年 10 月 4 日下午 2:47]]
蒲公英有那种非常苦的味道。我的猜测是它们正在触发胆汁酸受体以增加 pAMPK。
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2854|回复]]
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艾略特
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2859|2021 年 10 月 5 日上午 12:18]]
这么多很多法国勃艮第和蒲公英酒？我选择了错误的一周戒酒。   顺便说一句，几周前我开始每天两次服用 12 毫克虾青素。谁能解释为什么这会导致我的心律失常消失？效果确实是一夜之间。
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2859|回复]]
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埃里克
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2860|2021 年 10 月 5 日上午 1:20]]
不知道，但这很酷！让我更想知道虾青素在做什么。
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2860|回复]]
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埃里克
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2846|2021 年 10 月 2 日下午 5:13]]
IIRC 虾青素对 PPARg 抑制和 PPARa 激动作用有所不同。Brad 提到还有其他事情发生，虾青素将自身停放在线粒体膜内或其他什么东西。现在，sirtuins 在故事中扮演了一个角色，我想知道虾青素到底在做什么。
PS-小檗碱是数量惊人的 AMPK 激动剂之一。焦古兰茶、木槿（我目前的实验）、龙胆根/金巴利/苦味、蓝莓花青素、茶（包括 EGCG？）等，似乎含有大量黄酮醇和多酚扮演这个角色。我开始将 AMPK 激动剂视为春季的抗麻药补品，并仅从春季生长的事物中获得粗略的指导。
旁注 - 蒲公英是春天这里的典型景象，通常预示着“春天来了”的最真实信号。瞧：[[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234282/|https]] : [[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234282/|//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29234282/]]
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2846|回复]]
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布拉德·马歇尔
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2853|2021 年 10 月 4 日下午 2:46]]
我认为它们都有潜在的用处。它们都刺激 AMPK。目前很难说哪个更好。
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2853|回复]]
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西贝拉
[[https://fireinabottle.net/youre-fat-because-your-mitochondrial-enzymes-are-acetylated/#comment-2869|2021 年 10 月 6 日上午 9:29]]
你认为喝 Aronia 浆果汁会是一件值得尝试的事情吗？据称它的多酚和白藜芦醇含量非常高，比接骨木莓等还多。

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